Шкідливі мутації в людських популяціях

Мутації відбуваються у всіх організмів. Існує така теорема: якби організм постарався зробити так, щоб мутацій зовсім не було (тобто необмежено збільшував точність реплікації і репарації ДНК), то ціна цих процесів прагнула б до нескінченності, оскільки нічого не можна зробити без помилок. Під «ціною» мається на увазі час, який ці процеси займали б, і енергія, яка б на них витрачалося. Тому якісь помилки при роботі клітини з генетичними текстами виникають неминуче.

1. Причини мутацій

Мутації відбуваються дуже рідко і в основному з двох причин. По-перше, у зв`язку з помилками при реплікації ДНК. По-друге, у зв`язку з помилками при репарації. ДНК потрібно весь час подвоювати, оскільки при поділі клітини обидві дочірні клітини повинні отримати всю ДНК. І це подвоєння не можна зробити безпомилково.

Іноді ДНК ламається, оскільки це досить тендітна річ. Довжина всієї ДНК в кожній людській клітині - метр. Вона досить компактно упакована. Оскільки ДНК - молекула зовсім невеликої товщини, то вона постійно ламається навіть при теплових впливах. І її треба лагодити. І якщо її полагодити неакуратно, то виникне мутація. При реплікації ДНК ймовірність, що нова буква буде «прироблена» неправильно, дорівнює всього лише 10^-10 - це один шанс на десять мільярдів.

Такий процес відбувається в два етапи: спочатку ДНК «прилаштовує» букву, а потім відразу намагається її відірвати. Відповідно, якщо буква була прироблена неправильно, то, швидше за все, вона буде відірвана (це так звана 3 `> 5` екзонуклеазная активність). Потім настає третій етап активності - третя «лінія оборони». Якщо буква була прироблена неправильно і не відірвана, то виникає ДНК, у якій дві нитки містять букви, некомплементарни один одному. Тоді там починають повзати ферменти, які розпізнають такі невідповідності і викидають неправильну нову букву, замінюючи її.

2. Мутації шкідливі і нешкідливі

Незважаючи на те, що в процесі реплікації ДНК йде запекла боротьба за точність, якісь помилки неминучі. У цьому сенсі людина анітрохи не відрізняється від тварин. У людини частота мутацій приблизно дорівнює 10^-8 на нуклеотид за покоління. Оскільки геном людини довжиною в три мільярди нуклеотидів і у кожного з нас два генотипу, значить, 10^-8 на одну букву за покоління - це приблизно 60 нових мутацій на кожного новонародженого. Звичайно, з цих 60 нових мутацій велика частка нейтральна. Геном людини набитий різним «сміттям», і якщо в якомусь далекому кутку буква А замінилася на букву B, то людині від цього нічого не буде. Але приблизно 10% нашої ДНК важливі. І якщо мутація зачіпає щось важливе, вона, швидше за все, шкідлива, оскільки, коли ти міняєш щось працююче, стає гірше.

3. Історія дослідження шкідливих мутацій

Перше спостереження мутаційної мінливості у людини з`явилося майже відразу після перевідкриття законів Менделя. У 1909 році англійський лікар Арчибальд Гаррод опублікував роботу про генетичні хвороби метаболізму під назвою «Вроджені помилки метаболізму». Зокрема, він вивчав хвороба відому як алкаптонурія - це порушення метаболізму тирозину, при якому в сечі присутня гомогентізіновая кислота. Гаррод зауважив, що хворі зазвичай є нащадками шлюбів між родичами. Це викликано тим, що алкаптонурія - рецесивна хвороба. Тобто, щоб захворіти нею, треба отримати мутантні аллели і від мами, і від тата, що набагато більш імовірно, якщо мама і тато - родичі. Це було перше поступ у вивченні шкідливих мутацій у людини.

А в 1912 році німецький лікар Вільгельм Вайнберг зауважив, що спадкові хвороби частіше зустрічаються у останніх дітей в сім`ї. І зробив висновок, що мутації частіше передаються дітям від літніх батьків. У 1935-му році великий генетик Джон Холдейн зробив абсолютно приголомшливе відкриття. Він вивчав хвороба гемофілію, яка зчеплена з підлогою. Тобто ген, поломка якого може привести до гемофілії, сидить в Х-хромосомі. Щоб хвороба виникла у дівчинки, потрібно, щоб обидві її Х-хромосоми несли поламаний аллель, що буває дуже рідко. А у хлопчика всього одна Х-хромосома. Тому для появи хвороби досить одного поламаного алелі. Тому гемофілія зустрічається практично тільки у хлопчиків. Холдейн зауважив, що якщо є хлопчик хворий на гемофілію, то часто і його брати - теж хворі. І зробив з такою аналіз. Уявіть, що хлопчик - гемофилик, тому що у його мами виникла мутація. Тоді це була б унікальна мутація - виникав би тільки один спорадичний хворий. А виникають вони зазвичай в сім`ях. Тобто, якщо хлопчик гемофилик, то його брат з ймовірністю майже 50% теж гемофилик. Це означає, що винна не мама. А винен тато цієї мами. Мама вже є гетерозиготних носієм. Тобто мутація виникла не у мами, а раніше. З цього Холдейн зробив висновок, що чоловіки передають знову виникли мутації набагато частіше, ніж жінки. Це означає, що в статевих клітинах чоловіків мутації виникають набагато частіше, ніж в статевих клітинах жінок.

Зараз це не здається дивним. Ми знаємо, що у дівчинки від зиготи до зиготи проходить приблизно тридцять клітинних поділів. У зародковому шляху дівчинки, коли вона ще ембріон, все яйцеклітини вже сформовані. А чоловіки продукують сперму все життя. І тому від зиготи до зиготи в чоловічій лінії проходить не тридцять поділок. Якщо чоловік розмножується в 18 років, то приблизно 150 поділок, а якщо - в 60 років, то навіть 500 поділок. І оскільки основне джерело мутації - це помилка реплікації ДНК, то ми бачимо таку різку відмінність в швидкостях виникнення мутацій між чоловіками і жінками.

4. Слабовредние мутації

Приблизно 2% новонароджених дітей несуть якусь чітку просту менделевским патологію. Відповідно, 98% дітей є здоровими - в тому сенсі, що менделевской хвороби у них немає. До початку 30-х років вважалося, що мутації - це щось рідкісне. Однак перший, хто показав, що це не так, був Тимофєєв-Рисовский ,. У 1935-му році він відкрив слабовредние мутації - мутації, які не вбивають і не викликають ніякого очевидного фенотипу на кшталт несвертиваемості крові, а просто трохи знижують пристосованість. Він показав, що мутацій, які тільки кількісно псують муху-дрозофілу, більше, ніж тих, які можна зафіксувати і сказати, що їх носій - мутант.

Через 35 років, японець Терумо Мукаи почав вивчати слабко виражені мутації вже на дуже великому матеріалі. І виявилося, що таких мутацій більше, ніж явних, не в два рази, а в сто. З`ясувалося, що велика частина мутацій - це те, чого ми простими методами не виявляється. А потім з`явилися сучасні методи (нового покоління) секвінірованія, які дозволяють за кілька тисяч доларів повністю розшифрувати генотип людини. Якщо ми назвемо геномом людини статистичну популяційної норму то, виявляється, що генотип кожної людини несе приблизно десять тисяч відхилень від генома, які викликають заміну амінокислоти в білку.

5. Методи дослідження мутацій

Є методи, які дозволяють сказати по заміні амінокислоти в білку шкідлива вона або нешкідлива. Основа цих методів теж еволюційна. Ми порівнюємо якийсь білок у людини з аналогічними білками у самих різних ссавців. Нехай в нормі у людини на якомусь місці стоїть амінокислота гліцин, але у якихось інших ссавців там стоїть аланин. Тоді, напевно, людині аланин на цьому місці теж не шкідливий. Повної впевненості тут бути не може, але це ймовірно. А якщо гліцин в якомусь місці білка стоїть біля всіх (у людини, собаки, коні, миші), то його заміна на аланін у людини напевно буде шкідлива, тому що ніхто так не робить.

Ці та інші міркування дозволяють оцінити, яка частка мутацій у людини шкідлива. Тут корисно розрізняти нові мутацій, які виникли зараз, і мутації, які виникли раніше, а зараз теж присутні у вигляді рідкісних алелей. З десяти тисяч відмінностей від генетичної норми приблизно тисяча шкідлива.

6. Наслідки накопичення мутацій

Значить, у кожної людини в генотипі присутній від 900-1100 замінюють амінокислоту слабовредних мутацій. Кількість таких мутацій збільшується приблизно на одну за покоління за рахунок спонтанного мутаційного процесу. Зараз у людини практично не діє природний відбір проти слабовредних мутацій - він діє тільки проти дуже сильних порушень. Якщо у людини, наприклад, піднялося кров`яний тиск на один відсоток, він з`їсть зайву таблетку і буде щасливо жити до 60-ти років. Ніхто не знає, що станеться з людською популяцією через накопичення цих слабовредних мутацій. Ясно, що нічого хорошого. Але, як швидко наслідки цього накопичення стануть видимими, ніхто не знає.

Олексій Кондрашов

кандидат біологічних наук, професор кафедри екології та еволюційної біології Мічиганського університету (США)